KROMOSOMSKE

MOTNJE

Zgodba o DNK

Genetska informacija človeka je zapisana v kemični strukturo deoksiribonukleinske kisline (DNK)  in je shranjena v posebnih strukturah  celičnega jedra , ki ga imenujemo kromosomi . Jedra zdrave človeške celice vsebuje  46 kromosomov oziroma 23 parov (v vsakem paru izvira en kromosom od očeta a drugi od matere). Za lažjo identifikacijo so posamezni pari kromosomov označeni z številkami od 1 do 22. Zadnji par so spolni kromosmi ki so označeni kot x in y. XX so ženski kromosomi XY pa moški.

Za spolno razmnoževanje je naše telo sposobno oblikovati posebno celico – reprodukcijsko celico (jajce ali spermo), ki vsebuje točno polovico od 46 kromosomov, to je 23 kromosomov. Po združitvi jajc in sperme, kombinacija 23 matičnih in 23 očetovskih kromosomov povzroči zarodek, ki ima spet 46 kromosomov. Hčerinske celice, ki jih tvori delitev, vsebujejo enako število kromosomov.

Trisomija – naključna napaka v celični delitvi

Nenormalnosti v številu kromosomov so posledica naključnih napak v celični delitvi, ki jih prinaša hiter razvoj in intenzivna celična delitev v zgodnjih fazah po oploditvi. V nekaterih primerih je ustvarjena dodatna kopija kromosoma, kar pomeni, da obstajajo trije primeri določenega kromosoma namesto običajnih dveh. Ta pojav se imenuje trisomija – nenormalnost, ki ima izjemno resen vpliv na nadaljnji razvoj nerojenega otroka.

Trisomija ni podedovana genetska motnja in se jo ne da zaznati v družinskem rodovniku.  Gre za novo anomalijo ki jo povzroča neustrezno deljenje jajčec. Najbolj znan tip je trisomija 21, imenovana Downov sindrom. Velike manj pogoste oblike vključujejo trisomijo 18 (Edwardsov sindrom) in trisomijo 13 (sindrom Patau).

Pogosti so tudi nepravilnosti v številu spolnih kromosomov (X in Y). Tveganje za njihovo pojavljanje je mogoče pregledati s testom TRISOMY +.

 

Tveganje z Downovim sindromom glede na starost matere:
Starost matere304050
Stopnja tveganja1 : 10001 : 1001 : 10

TRISOMY test

Downov sindrom — trisomija 21

Downov sindrom povzroči trisomija 21 – motnja zaradi prisotnosti dodatnega kromosoma 21.

Le dve tretjine nosečnnosti z downowim sindromom se  konča z normalnim prodom. Približno 30% nosečnosti se konča z splavom.

Ta anomalija resno vpliva na celotno stanje in rast ploda. Zanj so značilne izrazite lastnosti obraza in različne ravni psihološke in duševne disfunkcije. Najpogostejši zapleti vključujejo imunske in cirkulacijske motnje ali prebavne motnje. Otrokom z tirsomija 21 je potrebna posebna zdravstvena oskrba, odvisno od stopnje njihove invalidnosti. V posameznih slučajih so simptomi Downovega sindroma lahko zmerni in dopuščajo daljšo življenjsko dobo.

Edwardsov sindrom — trisomija  18

Edvardov sindrom se pojavi kot posledica dodatnega kromosoma 18. Posledice te kromosomske nenormalnosti so resne – otrok se rodi z nizko rojstno težo, nenormalno oblikovano glavo, majhno čeljustjo, majhnimi usti, pogosto z razcepljeno ustnico in nebom. Poleg težav z dihanjem in hranjenjem je otrok tudi nagnjen k razvoju srčnih bolezni. Napoved je lahko zelo neugodna.

Edvardovim sindromom nosečnosti spremlja visoko tveganje za splav in večina živorojenih otrok ne živi več kot eno leto.

Patauov sindrom — trisomija  13

Trisomija kromosoma 13 se imenuje Patauov sindrom. Trisomy 13 je resna genetska motnja, ki lahko prizadene vse organe, vključno z možgani, srcem in ledvicami. Otroci se včasih rodijo z razcepom neba in deformiranimi udi. Posamezniki z to prirojeno motnjo imajo zelo majhno možnost preživetja.

 

Za nosečnice z patavom sindromo so značilne visoko tvegnja spotanega splava ali mrtvo rojenega otroka.

TRISOMY test +

TURNERJEV SINDROM 45,X

V laboratorijskih pogojih Turnerov sindrom ustreza kariotipu 45, X, kar pomeni, da v setu standardni nizov manjka en spolni kromosom in v komplementu ostane samo en X-kromosom. Celična linija z manjkajočim kromosomom X ima lahko obliko mozaika in so posledični klinični simptomi lahko manj resni. Turnerov sindrom ima razmerje incidence 1 od 2.500 deklet. Pri nezdravljenih razvitih kliničnih primerih je značilna kratka rast (v času rojstva ali v zelo mladi starosti) in nerazvite sekundarne spolne značilnosti, vključno z amenorejo in neplodnostjo. Delno zdravljenje, ki uporablja hormonsko substitucijo, slabovidnost in spolne značilnosti pri bolnikih s Turnerjevim sindromom, so se v zadnjih letih čedalje bolj uspešno zdravili. Čeprav se neplodnost, povezana s Turnerjevim sindromom, lahko obravnava z naprednimi metodami pomožne reprodukcije, so bili uspehi na tej fronti redki do zdaj.

Več drugih simptomov izgine ali sčasoma izveni (npr. Limfedem) ali postane manj hudo (npr. Značilnosti Turnerjevega sindroma vključujejo tudi prirojene ledvične okvare in prirojene pomanjkljivosti srca (CHD). Hudo ledvično bolezen lahko negativno vpliva zlasti na zdravljenje.

KLINEFELTER SINDROM XXY

V laboratorijskih pogojih sindrom Klinefelterja ustreza kariotipu 47, XXY, kar pomeni, da standardni kromosom, ki je sestavljen iz moškega komplementa XY, vsebuje vsaj en dodaten X kromosom. Celična linija z dodatnim X kromosomom ima lahko obliko mozaika in posledični klinični simptomi so lahko manj resni; če pa obstaja več dodatnih X kromosomov, so lahko klinični simptomi bolj razviti. Klinefelterjev sindrom je razmerje incidence 1 od 500 rojenih fantov. Pri nezdravljenih razvitih kliničnih primerih je značilna višja višina, ki jo spremljajo neraziskane sekundarne spolne značilnosti žensk (ginekomastija, ginojska debelost), nepopolna puberteta in neplodnost. Na splošno bolj umirjeni in občutljivi, pacienti pogosto IMAJO govorne in učne napake. Njihove genitalije so majhne ali so označene z nezanesenimi testisi in manjšim penisom; bolniki so bolj verjetno trpeli zaradi hipospadij. V nasprotju z drugimi moškimi so bolniki s Klinefelterjevim sindromom izpostavljeni visokemu tveganju za nastanek bolezni, ki jih določa XX spolni kromosomski dodatek, kot je rak dojke. Njihov nizek testosteron, nepopolna puberteta in nerazvite spolne značilnosti se delno zdravijo z uporabo hormonske substitucije. Čeprav je neplodnost, povezana s tem sindromom, mogoče zdraviti z naprednimi metodami pomožne reprodukcije, dosedanji uspehi na tem področju redki

Trenutne smernice večinoma priporočajo, da bodoči materi nebi povedali, da obstaja tveganje za Turner ali Klinefelterjeve sindrome; priporočajo tudi, da se bolniku ne bi smeli sklicevati na metodo invazivnega preverjanja (npr. amniocentezo). V skladu s temi priporočili naši rezultati TRISOMY testa vsebujejo informacije o najverjetnejši spolnosti nerojenega otroka, ne pa podrobnih podatkov o spolnih anomalijah kromosoma, tudi če so ugotovljene med našo analizo. Preden se preizkusi TRISOMY test +, mora mati za odločanje glede na vsa splošna indikacijska merila odločiti, ali želi spoznati spol njenega nerojenega otroka, ki temelji na kromosomu. Če toželi, se mora tudi odločiti, ali želi vedeti o možnih ugotovitvah, povezanih s sindromi 45, X in 47, XXY, ki so odgovorni za sindrome Turner in Klinefelterja. V primerjavi z avtosomskimi aberacijami (zlasti kromosomom 21, 18 in 13 trisomija) se je število zahtev po splavu zmanjšalo, če so bile spolne kromosomske aberacije (45, X in 47, XXY) odkrite kot del prenatalnega genskega diagnostika. Iz tega razloga spoštujemo sedanje smernice, ki priporočajo obveščanje bolnika o morebitnih tveganjih ali rezultatih diferencialne diagnostike v postnatalnem obdobju.

XYY sindrom in XXX sindrom

XYY sindrom prizadene moške s karyotipom 47, XYY. Celična linija z dodatnim Y-kromosomom ima lahko mozaično obliko. Sindrom se pojavi z razmerjem incidence 1 od 1000 rojenih fantov. Klinični simptomi so neopazni: za moške XYY so značilne nadpovprečne višine in fiziološki spolni razvoj. V zgodnjem otroštvu je XYY sindrom povezan z lahkimi motnjami (razvoj govora, učenje, motorična aktivnost in čustvene težave, pa tudi nekateri simptomi v tako imenovanem avtističnem spektru).

XYY sindrom prizadene ženske s karyotipom 47, XXX. Celična linija z dodatnim X kromosomom ima lahko mozaično obliko, pogosto z monosomskim delom X. Sindrom se pojavi z razmerjem incidence 1 od 1000 rojenih deklet. Klinični simptomi so neopazni: za ženske, ki so običajno značilne za ženske, je nadpovprečna višina in fiziološki spolni razvoj. V zgodnjem otroštvu je XXX sindrom povezan z lahkimi motnjami (razvoj govora, učenje, motorična aktivnost in čustvene težave), pogoste pa so tudi prirojene motnje ledvic.

Trenutne smernice večinoma priporočajo, da ne dajali informacij o tveganju XYY ali XXX sindroma; priporočajo tudi, da se bolniku ne bi smeli sklicevati na metodo invazivnega preverjanja (npr. amniocentezo). V skladu s temi priporočili naši rezultati TRISOMY testa vsebujejo informacije o najverjetnejši spolnosti nerojenega otroka, ne pa podrobnih podatkov o spolnih anomalijah kromosoma, tudi če so ugotovljene med našo analizo. Preden se preizkusi TRISOMY test +, mora mati za odločanje glede na vsa splošna indikacijska merila odločiti, ali želi spoznati spol njenega nerojenega otroka, ki temelji na kromosomu. Če to želi, se mora tudi odločiti, ali želi vedeti o morebitnih ugotovitvah, povezanih s sindromi XYY in XXX, ali samo tistih, povezanih s sindromi 45, X in 47, XXY, ki so odgovorni za sindrome Turner in Klinefelterja (skupaj z zgornjimi omejitvami).

MIKRODELETIJSKI SINDROMI

Zaradi bioloških in tehnoloških omejitev je natančnost našega mikrodelacijskega sindromskega pregleda relativno manjša v primerjavi s trisomijo 21, 18 in 13. Glede na splošno nizko pojavnost mikrodelacije v populaciji ni bilo študij, ki bi zanesljivo ovrednotile točnost naših testov, ki ciljajo na te sindrome.

Syndrome name Lokalizacija Incidenca Obseg brisanja
DiGeorge syndrome 22q11 1 : 4000 3 – 5 Mb
Microdeletion syndrome 1p36 1 : 5000 – 10 000 1 – 10 Mb
Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome 15q11 1 : 10 000 – 30 000 2 – 9 Mb
Cri-du-chat syndrome 5p15 1 : 20 000 – 50 000 5 – 35 Mb
Wolfov-Hirschhornov syndrome 4p16 1 : 50 000 2,5 – 30 Mb

 22q11 DIGEORGE SINDROM

Najpogostejši mikrodelijski sindrom, DiGeorgeov sindrom povzroči hudo motnjo, ki se lahko pojavi v katerem koli sistemu ali kateremkoli delu človeškega telesa. Simptome je mogoče zdraviti le v nekaterih primerih. Za motnjo so značilne prirojene okvare srca (CHD), motnje imunskega sistema, okvare ledvic in težave s palcem, pogosto v kombinaciji s hudo duševno zaostalostjo. Simptomi se znatno razlikujejo. V nekaterih primerih (zlasti tistih, ki vključujejo manj izrazite simptome) se lahko domneva družinski prenos in intrafamilijska variabilnost.

Ker je lahko CHD dejansko edini simptom 22q11 črtanja, je sindrom pogosto označen z prenatalnimi genetskimi preiskavami, če je ugotovljena prirojena motnja sluha ali če je takšna motnja označena z ultrazvočnim pregledom.

1p36 DELETION SINDROM

Podobno kot pri DiGoergeovem sindromu je sindrom 1p36 delecije eden najbolj pogostih sindromov mikrodelezije. Privede do izredno hude in nezdravljive motnje, za katero so značilni zelo heterogeni simptomi. Njegove glavne značilnosti vključujejo duševno zaostajanje v kombinaciji z vedenjskimi motnjami, zamudami pri rasti in hipotonija.

15q11 PRADER-WILLI SYNDROME & ANGELMAN SINDROM

Čeprav se glede kliničnih simptomov razlikujejo drug od drugega, oba sindroma povzročata odsotnost ali disfunkcija funkcij genov v eni in isti kritični regiji kromosoma 15. Čeprav je večina primerov posledica izbrisa, ki vpliva na kritično regijo kromosom 15, lahko druge primere povzroči sporadična mutacija, motnje metiliranja ali uniparentna disomija, ne pa brisanje. V teh okoliščinah ni mogoče pričakovati, da bi mikrodelektrični presejalni test zaznal vse primere primerov Prader-Willi in Angelman sindroma.

Sindrom Prader-Willi karakterizirajo hipotonija, slabi sesalni refleksi, težave pri hranjenju v zgodnjem otroštvu, ki ji sledijo hiperfagija in debelost od 2. leta naprej. Mentalna zaostalost je relativno blaga, vendar so poleg prekomernega prehranjevanja prisotne tudi številne druge vedenjske motnje.

Angelmanove značilnosti sindroma so manj izražene. Ob rojstvu običajno niso očitni, klinični simptomi se začnejo razvijati okoli 12 mesecev. Vključujejo psihomotorno aktivnost in zamude pri razvoju govora. Bolnikovo srednjo duševno retardacijo spremljajo progresivno izražene vedenjske motnje.

5p15 CRI-DU-CHAT SINDROM

Sindrom cri-du-chat je starejši, citogenetsko definiran sindrom (znan tudi kot Lejeunov sindrom ali 5p-sindrom), ker je bilo obsežnejše brisanje že mogoče zaznati z uporabo optičnih mikroskopov v dobi tradicionalne citogenetike.

Ime “cri-du-chat” (mačji klic) prihaja iz vodilnega kliničnega simptoma tega sindroma je značilno v obdobju zgodnjega otroštva. V povezavi z značilno dismorfijo obraza je simptom značilna značilnost tega sindroma v primerjavi z drugimi motnjami, ki vključujejo zamude pri rasti, psihomotorno zaostajanje, mikrocefalijo in hipotonijo. Obseg dejanskega izbrisa je povezan s težo pacientove invalidnosti.

4p16 WOLF-HIRSCHHORN SINDROM

Wolf-Hirschhornov sindrom (znan tudi kot 4p-sindrom) sodi v isto skupino sindromov, ki jih je opredelila tradicionalna citogenetika. Resnost kliničnih simptomov je povezana z dejanskim obsegom izbrisa. Podobno kot sindrom cri-du-chat, ta sindrom prihaja z značilno dismorfijo obraza v kombinaciji z mikrocefalijo, hipertelorizmom, štrlečimi očmi in kratkim filtromom. Hudo rast in psihomotorno zaostajanje spremljajo drugi resni simptomi, kot so hipotonija, epileptični napadi in prirojene razvojne pomanjkljivosti, ki vplivajo na notranje organe (zlasti srčne in ledvične okvare).

 

Diagnosticiranje kromosomskih nepravilnosti

Med nosečnostjo vsaka mama izvede številne preventivne preiskave, ki se osredotočajo na zdravje nerojenega otroka in njeno lastno zdravje. Številni presejalni testi, izvedeni v tem obdobju, so namenjeni odkrivanju razvojnih nepravilnosti.

1. Biokemijski prezgodnji presejalni pregled

Biokemijski prenatalni presejalni testi določajo tveganje za Downov sindrom (trisomija 21) in Edvardov sindrom (trisomija 18), pa tudi tveganje za odpoved napak nevralne cevi ali pomanjkljivosti prednjih abdominalnih sten.
Razmerje tveganja se določi glede na starost matere in na podlagi specifičnih biokemičnih ali ultrazvočnih parametrov.

Ti parametri so opredeljeni tako v 1. in 2. trimesečju.

V prvem trimesečju se na osnovi biokemijskih parametrov določijo plazemski protein A (PAPP-A) in prosta beta podenota humanega horionskega gonadotropina. Najpomembnejša vrednost, merjena z ultrazvokom, je NT (nuhalna translucenca). Sama meritev mora opraviti izkušeni certificirani sonogram in zahteva ustrezno opremo.

V drugem trimesečju so določeni alfa-fetoprotein (AFP), humani horionski gonadotropin (HCG) in nekonjugirani estriol (uE3).

Glede na uporabljene parametre presejanja ločimo naslednje tipe testov:

  • kombiniran test (samo biokemijski parametri prve trimesečje + NT),
  • trojni test (samo biokemijski parametri drugega trimestra),
  • serumski integrirani test (biokemijski parametri prvega in drugega trimestra, skupno vrednotenje pri krvnem testu v drugem trimestru),
  • integrirani test (biokemijski parametri 1. in 2. trimestra + NT, skupno vrednotenje pri krvnem testu v 2. trimestru).

Glede na uporabljeno vrsto testa je mogoče identificirati kar 70-90% Downovega sindroma fetusov. Vendar pa so v praksi pozitivni rezultati, t.j. s povečanim tveganjem za pojav nenormalne kromosomske bolezni, morda narobe pri 3-7% vseh primerov (lažno pozitivne rezultate).

Nosečnice z pozitivnim rezultatom presejanja morajo pozneje opraviti zahtevnejše specifične teste, kot so amniocenteza, vzorčenje chorionic villas, ehokardiografija itd. Ti testi morajo potrditi ali izključiti tveganje domnevne motnje ploda.

Pozitiven rezultat ne pomeni, da ima vaš otrok invalidnost. To pomeni le, da je tveganje večje in da so potrebni nadaljnji testi za izključitev ali potrditev invalidnosti.

 

2. Ultrazvok

Ultrazvok je pomembna vrsta pregleda v nosečnosti. V obdobju med poznim prvim in prvim drugim trimesečjem se izvede ultrazvočni pregled nuhalne svetline, da se meri debelina nuhalnega gub. Ta test lahko razkrije, ali bo vaš otrok verjetno imel Downov sindrom. V tem obdobju se preučuje morfologija ploda, da se izključijo resne razvojne motnje. To vrsto diagnostike mora opraviti usposobljeni strokovnjak in zahteva ustrezno opremo.

 

3. Amnicinteza

Amniocenteza je postopek, ki vključuje odvzem vzorca amnijske tekočine neposredno iz maternice. V zgodnjih fazah nosečnosti se vzorčenje chorionic villa včasih uporablja kot diagnostična alternativa (vključuje preučevanje plodnega dela posteljice). Oba sta invazivni kirurški posegi, ki jih usmerja igla skozi trebuh v maternico.

Vzorce analiziramo z uporabo genetskih laboratorijskih tehnik. Pred mikroskopskim pregledom števila kromosomov in drugih parametrov se izolirane plodove celice kultivirajo v laboratorijskih pogojih. Rezultat se imenuje “karyotype” in se uporablja za vrednotenje vseh 23 parov kromosomov.

 TRISOMY  test uporablja matično kri, vzeto že v 11. tednu nosečnosti, da izključi trisomijo 21, 18 in 13 na neinvaziven, varen in neboleč način.